Prof. Dr. med. Hans-Georg Kopp

Leitung Bereich Solide Tumore
Leitung Onkologische Tagesklinik
Sprecher Zentrum für Sarkome am CCC-Tübingen
Facharzt für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie/Internistische Onkologie
Tel.: 07071 29-87289
Fax: 07071 29-5689

Zielgerichtete Tumortherapie

Zu den herkömmlichen Methoden für die Behandlung von Krebserkrankungen (Operation, Radio- und Chemotherapie) sind in den letzten Jahren immer neue Therapieansätze hinzugekommen, mit denen man bösartigen Tumoren noch gezielter zu Leibe rücken kann. Das Wirkprinzip der Chemotherapie beruht darauf, Krebszellen an der Teilung zu hindern, sodass sie sich nicht mehr weiter vermehren können. Allerdings werden auch körpereigene Zellen, die sich schnell teilen, von diesen Substanzen angegriffen. So kommt es zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen einer Chemotherapie: Haarausfall, Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Raum, Übelkeit und Erbrechen. Die zielgerichtete Krebstherapie („targeted therapy“) geht einen Schritt weiter: Sie greift den Krebs nicht direkt an, sondern wendet sich gegen bestimmte Oberflächenmoleküle der Tumorzelle. So werden nur die Krebszellen angegriffen und gesunde Zellen geschont.

Tyrosinkinasehemmer
BEIM NICHT-KLEINZELLIGEN BRONCHIALKARZINOM
Der Wirkmechanismus der zielgerichteten Tumortherapie lässt sich am Beispiel des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGF-Rezeptors, kurz: EGFR), eines Proteins in der Zellmembran, sehr gut veranschaulichen: Jede Zelle unseres Körpers steht mit den anderen Zellen im Wettstreit um Wachstumsfaktoren, um überleben, wachsen und sich teilen zu können.
Bei Bindung eines Liganden (Wachstumsfaktors) an den Wachstumsfaktorrezeptor wird eine intrazelluläre Signalkette in Gang gesetzt, die Zellwachstum und Zellteilung anregt. Bei bestimmten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom- Subtypen gibt es jedoch aktivierende Mutationen im EGFR, die dazu führen, dass dieser Rezeptor seinen Liganden nicht mehr benötigt, sondern auch ohne dieses Signal von außen ständig Wachstumssignale in den Zellkern hineinsenden kann.
Früher war das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) eine Erkrankung, die nicht weiter nach Subtypen ausdifferenziert wurde. Hier hat sich mittlerweile vieles verändert: Inzwischen unterscheidet man nicht nur nach Histologie (Plattenepithelkarzinom und Nicht-Plattenepithelkarzinom), sondern nimmt darüber hinaus auch molekulare Klassifikationen vor.
Die EGF-Rezeptor-mutierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome machen in Europa rund 15% aller NSCLCs aus. Diese Diagnostik wird inzwischen bei jedem NSCLC-Patienten routinemäßig durchgeführt, da sie therapeutisch relevant ist: Mittlerweile gibt es 3 zugelassene, als Tablette verfügbare Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die den mutierten EGF-Rezeptor blockieren, sodass das Wachstumssignal ins Zellinnere abgeschaltet wird.
Ein Hauptproblem beim Bronchialkarzinom besteht darin, dass der Tumor, wenn er symptomatisch wird, oft bereits metastasiert hat. Nach Gabe von Tyrosinkinaseinhibitoren kann es selbst in diesem fortgeschrittenen Stadium binnen Wochen zu einer Remission kommen.

BEIM MALIGNEN MELANOM
Auch das maligne Melanom ist eine sehr aggressive Tumorerkrankung, deren Therapiemöglichkeiten in fortgeschrittenem Stadium noch bis vor kurzem sehr eingeschränkt waren. Und auch bei diesem Tumor gibt es eine Mutation, die man therapeutisch angehen kann: Bei der BRAF-Mutation V600E wird ein Signal in den Zellkern gesendet, das zu unkontrollierter Zellteilung und Metastasierung führt. Maligne Melanome mit dieser Mutation kann man mit Vemurafenib (einem Inhibitor dieser mutierten Kinase) behandeln. Auch unter dieser Therapie verschwinden Metastasen häufig innerhalb von Wochen.

Resistenzentwicklung – was tun?
Allerdings kommt es unter zielgerichteten Therapien häufig zu Resistenzentwicklungen, die diese raschen Erfolge nach einer gewissen Zeit wieder zunichte machen. Beim Bronchialkarzinom hält das mediane Ansprechen auf einen First-line-Tyrosinkinasehemmer nur etwa 10 Monate an; nach diesen 10 Monaten sind 50% der Patienten wieder progredient. Denn bei vielen Patienten kommt es zu einer Resistenzmutation (T790M): Das Medikament kann nicht mehr an den Rezeptor binden, da dieser inzwischen eine neue Punktmutation entwickelt hat. Patienten mit dieser Resistenzmutation konnten in einer Phase-2-Studie erfolgreich mit einem Tyrosinkinasehemmer der nächsten Generation (Osimertinib) behandelt werden: Dadurch wurde wiederum ein medianes progressionsfreies Überleben von ungefähr 9 Monaten erreicht. Die Ergebnisse dieser Phase-2-Studie führten zur beschleunigten Zulassung von Osimertinib; doch da diese Studie keinen Vergleichsarm hatte, konnte der GBA bei diesem Medikament keinen Zusatznutzen feststellen, woraufhin der Hersteller es wieder vom deutschen Markt genommen hat, sodass Ärzte, die solche Patienten behandeln, dieses jetzt nach Kostenübernahmeantrag aus der internationalen Apotheke bestellen müssen. Inzwischen zeigen Daten einer Phase-3-Studie jedoch, dass Osimertinib deutlich wirksamer ist als eine Chemotherapie; das letzte Kapitel dieser Geschichte ist also noch nicht geschrieben.

Immun-Checkpoints: wie Krebszellen unser Immunsystem überlisten

Normalerweise erkennt unser körpereigenes Abwehrsystem Krankheitserreger und krankhaft veränderte Zellen als etwas Fremdes, das bekämpft werden muss. Denn solche Zellen tragen bestimmte Molekülstrukturen auf ihrer Oberfläche, an denen das Immunsystem sie erkennt. Krebszellen haben jedoch verschiedene raffinierte Strategien entwickelt, um sich dieser Entlarvung und Bekämpfung zu entziehen.
Eine der wichtigsten Waffen unseres Immunsystems sind die Killer-T-Zellen, die mit ihren Rezeptoren fremde Strukturen auf Krebszellen (Antigene) erkennen können. Dann heften sie sich an diese Zellen an, woraufhin eine komplizierte Signalübertragungskette ins Zellinnere in Gang gesetzt wird. Am Ende dieser Signalkette setzt die TZelle Eiweiße frei, die die zu bekämpfende Zelle zerstören.
Auf der Oberfläche von T-Zellen befinden sich Immun-Checkpoint-Rezeptoren, die deren Aktivität regulieren und notfalls drosseln, damit es nicht zu überschießenden Immunreaktionen kommt. Diese sogenannten PD1-Rezeptoren schalten die Aktivität der T-Zellen aus, wenn sie durch bestimmte Botenstoffe dazu angeregt werden.
Genau diesen Mechanismus, der uns eigentlich schützen soll, machen bestimmte Krebszellen sich zunutze, um unser Immunsystem zu überlisten: Sie senden ein gefälschtes Stoppsignal (einen Botenstoff namens PD-L1, der am PD1-Rezeptor andockt), sodass die T-Zellen die Tumorzellen nicht mehr angreifen. So wächst der Tumor unkontrolliert weiter.

Immuntherapeutika tricksen Krebszellen aus
Was kann man dagegen tun? Man muss die verhängnisvolle Kommunikation zwischen dem PD1-Rezeptor und dem Tumorbotenstoff PD-L1 unterbinden. Zu diesem Zweck wurden PD-L1-Antikörper wie beispielsweise Pembrolizumab entwickelt: Diese Antikörper binden an den PD1-Rezeptor, sodass der Tumorbotenstoff dort nicht mehr andocken und die T-Zellen deaktivieren kann. Damit ist das Immunsystem wieder in der Lage, seinen Kampf gegen den Tumor aufzunehmen.
Pembrolizumab ist zugelassen:

• als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, deren Tumor das Eiweißmolekül PD-L1 (oder bestimmte andere Strukturen, die zu unkontrolliertem Tumorwachstum führen) aufweist, und war in Studien deutlich wirksamer als die standardmäßig durchgeführte platinbasierte Chemotherapie
• als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (d.h. nicht operativ entfernbaren oder metastasierenden) Melanoms bei erwachsenen Patienten.

Nach dem gleichen Prinzip wie Pembrolizumab wirkt der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, der zur Behandlung von Patienten mit nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanomen und von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorheriger Chemotherapie eingesetzt wird.
Ferner ist Nivolumab mittlerweile zugelassen

• zur Behandlung vorbehandelter erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom
• zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin

Der erste Vertreter dieser neuartigen Immuntherapeutika, Ipilimumab, ist bereits seit 2011 in Deutschland zur Behandlung von Patienten zugelassen, die an einem fortgeschrittenen Melanom leiden. Dieser Antikörper hemmt den Checkpoint CTLA-4, der die Interaktion zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden dendritischen Zellen beeinflusst. Langzeitdaten von 4800 Patienten mit metastasiertem malignem Melanom zeigen, dass ungefähr 20% dieser Patienten ein Langzeitüberleben erreichten – Erfolge, die früher nicht denkbar gewesen wären.
Die gegen PD-L1 gerichteten Inhibitoren scheinen jedoch zu einem noch besseren Ansprechen zu führen. Man hat im Rahmen einer Studie auch versucht, Ipilimumab und Nivolumab miteinander zu kombinieren. Tatsächlich lassen sich damit sehr gute Therapieerfolge erzielen, allerdings mit einer relativ hohen Toxizität.

Chancen und Nebenwirkungen
Es gibt kaum eine Tumorentität, bei der momentan keine Studien mit Immuntherapeutika laufen. Künftig wird man viel mehr Tumorpatienten als bisher ohne Zytostatika behandeln können, wobei man wohl in zunehmendem Maß auf Kombinationstherapien aller Art (Immuntherapeutika + Chemotherapeutika + zielgerichtete Therapien) setzen wird in der Hoffnung, das Langzeitüberleben von Patienten mit metastasierten Tumorerkrankungen deutlich zu erhöhen.
Freilich kann es bei einer Behandlung mit Immuntherapeutika zu Autoimmunphänomenen kommen, von denen jedes Organ betroffen sein kann (Hepatitis, Kolitis, Nephritis, Dermatitis, Neuropathie, Arthritis, Myositis, Myokarditis, Pneumonitis etc.). Unter Nivolumab und Pembrolizumab sind weniger als 10% der Patienten höhergradig von solchen Nebenwirkungen betroffen; bei Kombinationstherapien (Ipilimumab + Nivolumab) steigt diese Anzahl bis auf 40% an. An die Möglichkeit autoimmunvermittelter Nebenwirkungen sollte man bei Patienten, die mit solchen Substanzen behandelt werden, also stets denken. In der Regel können diese sehr wirksam mit Kortison behandelt werden (das die Wirkung dieser Antikörper glücklicherweise nicht beeinträchtigt); andere Immunsuppressiva werden selten benötigt. Notfalls muss die Antikörpertherapie unterbrochen oder abgebrochen werden.